Лечение эпилепсии:

когда начинать,

принципы терапии,

противоэпилептические

препараты.

Знание современного определения эпилепсии и ее классификации необходимо для решения вопроса о начале лечения, а также выборе антиконвульсанта.
Согласно официальной позиции Международной противоэпилептической лиги (2014г), эпилепсия — это заболевание головного мозга, соответствующее любому из следующих состояний:
​
1. Не менее двух неспровоцированных (или рефлекторных) эпилептических приступов с интервалом 24 часа или более.

2. Один неспровоцированный (или рефлекторный) эпилептический приступ и вероятность повторных приступов, соответствующая общему риску рецидива (60 %) после двух неспровоцированных эпилептических приступов, в следующие 10 лет.

3. Диагноз эпилептического синдрома.

Не следует путать с «эписиндромом», который устанавливался ранее слишком широко, когда была неизвестна природа эпиприступов. Нет! Эпилептический синдром - это совокупность характеристик, включающих тип приступа, ЭЭГ и нейровизуализацию (данные КТ/МРТ головного мозга). Он часто имеет возраст-зависимый характер, доказанные факторы провокации, типичное течение и прогноз. В ряде случаев ему свойственны интеллектуальные или психические нарушения.

Следует прояснить данное определение. Так, если у пациента после впервые в жизни возникшего приступа диагностировано эпилептогенное поражение головного мозга на МРТ (то есть, то изменение структуры, которое однозначно приводит к эпиприступам) или на ЭЭГ/ЭЭГ-мониторинге обнаружена эпилептиформная активность, то риск повторных приступов велик. И мы имеем право не ждать повторного приступа, а установить диагноз эпилепсии сразу и оперативно начать лечение. Это принципиальное отличие определения 2014г. от такового, принятого в 1989г., влияющее на тактику лечения.
Ниже представлена классификация эпилепсий, которая также определяет выбор антиконвульсанта (рис.1).

Основная цель лечения эпилепсии заключается в полном устранении приступов (ремиссии) без возникновения серьезных побочных эффектов от приема антиконвульсантов. В последнем определении Международной противоэпилептической лиги ремиссия — это отсутствие приступов в течение последних 12 мес. или в период, пятикратно превышающий средний межприступный интервал за последний год.
Примерно у 20% пациентов медикаментозная терапия может оказаться неэффективной, и они становятся кандидатами для проведения нейрохирургического вмешательства или использования других методов лечения, таких как стимуляция вагусного нерва и специальные диеты. Помимо контроля над приступами, современные подходы к лечению эпилепсии также направлены на улучшение качества жизни пациентов, включая их физическое и психическое благополучие, образование и социальное функционирование.​

Повторюсь, выбор антиконвульсанта основан на форме эпилепсии и типе приступов. Ниже представлена табл.1, которая актуальна на сегодняшний день. Она отражает весь накопленный багаж знаний и опыта по выбору антиэпилептических препаратов (АЭП) у в зависимости от типа приступов.

О выборе препарата конкретно при фокальной эпилепсии мы уже говорили ранее, стоит лишь перечитать.

Монотерапию считают «золотым стандартом» назначения антиконвульсантов. Однако в ряде случаев рациональная дуо- (то есть назначение двух антиконвульсантов) или политерапия предпочтительнее. Давайте разберемся почему.

Монотерапия в любом случае более желательна, так как здесь меньше риск развития нежелательных явлений, токсичности и влияния на плод (в случае планирования беременности). Она предполагает отсутствие межлекарственных взаимодействий с препаратами иных групп. При этом приверженность пациента к терапии выше и ниже стоимость лечения. Конечно, проще принимать один препарат вместо нескольких и по доступной цене.

Альтернативная монотерапия применяется при:

- неэффективности стартого антиконвульсанта;
- в случае если первый противоэпилептический препарат имеет недостатки, такие как побочные эффекты, необходимость частого лекарственного мониторинга и контроля переносимости, высокая стоимость, тератогенность ( свойство, характеризующее способность вещества при его применении в период беременности нарушать развитие тканей и органов плода и приводить к врожденным уродствам);
- при предполагаемых межлекарственных взаимодействиях.

Замена одного антиконвульсанта другим осуществляется постепенно (рис.3). Сначала в течение нескольких недель, в зависимости от конкретного препарата, вводится второй, затем несколько недель пациент принимает оба лекарства от эпилепсии, и лишь потом постепенно снижается доза первого препарата.

Перед началом политерапии необходимо тщательно изучить причины неэффективности монотерапии. Важно проанализировать все обстоятельства, которые могут потребовать пересмотра диагноза и исключить следующие ситуации:

- приступы пациента не имеют эпилептического происхождения;
- у пациента сочетаются эпилептические и неэпилептические приступы;
- у пациента возникают фокальные, а не генерализованные приступы (или наоборот);
- препарат, применяемый в монотерапии, не подходит для определенного типа приступов у данного пациента из-за противопоказаний, низкой эффективности или абсолютной неэффективности;
- низкая приверженность лечению, которая может быть связана с нежеланием принимать лекарство или периодическими пропусками приема дозы препарата;
- нарушение рекомендаций по исключению явных провоцирующих факторов, таких как недостаток сна, злоупотребление алкоголем и другие [2].

Дополнительная терапия может быть назначена, если нет адекватного контроля над приступами при смене двух антиконвульсантов или один, базовый, препарат недостаточно эффективен, но хорошо переносится. Другими словами. Если два противоэпилептических препарата при последовательном применении не помогли, но один из них был достаточно эффективен и удовлетворительно переносился, то здесь уместно введение второго препарата, а не замена первого.
Кроме того, если пациент в целом настроен позитивно по отношению к первому назначенному препарату (то есть он субъективно видит результат, не испытывает побочных эффектов и у медикамента приемлемая цена), то скорее мы при необходимости добавим второй антиконвульсант нежели поменяем первый.

Рациональная политерапия - наиболее эффективная и хорошо переносимая комбинация противоэпилептических препаратов. Ниже на рис.4 представлены основные принципы рациональной политерапии. О некоторых из них мы уже говорили в этой статье, некоторые – обсудим ниже.

При использовании нескольких препаратов для лечения эпилепсии, важно учитывать такие аспекты, как спектр действия, фармакокинетику и фармакодинамику (в частности механизм действия), взаимодействие лекарств между собой и конечную стоимость лечения.

Фармакокинетика изучает процессы, происходящие с лекарственным средством в организме человека. Основные фармакокинетические параметры, определяющие фармакокинетический профиль препарата и оказывающие значительное влияние на его эффективность, побочные реакции и взаимодействие с другими препаратами, включают абсорбцию, распределение, метаболизм и экскрецию [1].
Наиболее благоприятным фармакокинетическим профилем обладают леветирацетам, вигабатрин и габапентин, наименее благоприятным - тиагабин, зонисамид, фенобарбитал, вальпроаты, карбамазепин и фенитоин. Промежуточное положение по фармакокинетическим показателям занимают: топирамат, этосуксимид, окскарбазепин и ламотриджин [2].

Большинство противоэпилептических препаратов проходят процесс метаболизма в печени, где участвуют ферменты цитохрома P450 (CYP) и уридин-дифосфат-глюкоронил-трансфераза. Этот процесс характерен для карбамазепина, фенобарбитала, клобазама, фенитоина, клоназепама, тиагабина, зонисамида, этосуксимида, топирамата, ламотриджина, вальпроатов и окскарбазепина. Некоторые из этих препаратов вызывают индукцию ферментов печени, что стимулирует производство и увеличивает содержание ферментов CYP. Это ускоряет метаболизм лекарственных препаратов, зависящих от этих ферментов, что приводит к снижению их концентрации в крови. Индукторами ферментов печени являются карбамазепин (в меньшей степени — окскарбазепин), фенитоин, фенобарбитал и топирамат.

В отличие от ингибирования ферментов печени, эффект индукции сохраняется в течение нескольких дней после прекращения приема препарата.

Индукторы ферментов печени ускоряют процесс метаболизма других лекарственных препаратов (как антиконвульсантов, так и препаратов других групп), что может привести к ряду негативных последствий. Эти последствия включают:

- повышенный риск лекарственных взаимодействий при одновременном приеме нескольких препаратов;
- снижение эффективности гормональной контрацепции, особенно для препаратов, метаболизирующихся ферментом CYP3A4;
- активация метаболизма витамина D в печени, что может привести к гипокальциемии, остеомаляции (развитию рахита у детей) и остеопорозу. В таких случаях может потребоваться дополнительная заместительная терапия препаратами кальция и витамина D [2].

Ингибирование ферментов печени обычно происходит путем конкурентного ингибирования, когда одно вещество мешает другому веществу связаться с рецептором определенного типа. Вальпроаты являются основными ингибиторами ферментов печени. Они подавляют или блокируют ферменты, участвующие в метаболизме другого препарата, что приводит к снижению скорости его метаболизма и повышению его концентрации в крови.

Ингибиторы карбоангидразы, включая топирамат, сультиам, зонисамид и ацетазоламид, снижают экскрецию цитрата с мочой и повышают pH мочи, что может привести к метаболическому ацидозу. Это увеличивает риск развития нефролитиаза (образования камней в почках), перегрева во время физической активности или при высоких температурах окружающей среды, остеомаляции (рахита у детей) и/или остеопороза с повышенным риском переломов. Кроме того, у детей замедляется рост, что может негативно сказаться на конечном росте во взрослом возрасте.

Фармакодинамика изучает биохимические и физиологические эффекты лекарственных препаратов и их механизмы действия. Проще говоря эффекты, которые оказывает препарат на организм. В отличие от фармакокинетики, которая изучает эффекты организма на препарат.

И здесь речь пойдет о лекарственных взаимодействиях, которые часто становятся причиной снижения эффективности лечения и появления побочных реакций. Препараты могут быть синергичны (усиливать действие друг друга) и антагонистичны. Наибольшая эффективность достигается при сочетании противоэпилептических препаратов с разным механизмом действия.

Синергизм и антагонизм отмечаются не только в отношении противосудорожного эффекта, но и в отношении побочных эффектов. Оптимальный вариант при комбинации двух антиконвульсантов– это синергизм в противосудорожном эффекте и нивелирование или снижение побочных эффектов друг друга.

Механизм действия противоэпилептических препаратов различается у разных препаратов, и для большинства из них он полностью не изучен. Основные предполагаемые механизмы действия включают блокаду вольтаж-зависимых ионных каналов (каналы для ионов K+, Na+ и Ca2+), повышение активности ингибиторной ГАМКергической системы и снижение активности возбуждающей глутаматергической системы.

Например:
а) карбамазепин, ламотриджин, окскарбазепин и фенитоин в основном блокируют вольтаж-зависимые натриевые каналы;
б) клобазам, клоназепам, тиагабин (ингибитор обратного захвата ГАМК в нейронах и глиальных клетках) и вигабатрин усиливают ГАМКергическое тормозное (ингибирующее) действие;
в) этосуксимид блокирует кальциевые каналы T-типа;
г) габапентин и прегабалин оказывают модифицирующее влияние на Ca2+-каналы и высвобождение нейромедиаторов;
д) фенобарбитал, топирамат, вальпроаты и зонисамид имеют множественный (многокомпонентный) механизм действия, с преобладанием (или включением в качестве одного из компонентов) блокады вольтаж-зависимых натриевых каналов.

Механизм действия леветирацетама отличается от механизмов действия других противоэпилептических препаратов, так как он модулирует функцию синаптических пузырьков, связываясь с пресинаптическим протеином SV2А, находящимся в синаптических пузырьках.

Перампанел является единственным на сегодняшний день неконкурентным антагонистом АМРА-рецептора глутамата (рис.7).

Лекарственные взаимодействия могут быть основаны на изменении фармакокинетики или фармакодинамики лекарственных средств, а также на их химических и физико-химических взаимодействиях в средах организма.
Наиболее важными считаются фармакокинетические взаимодействия, так как они являются проявлением изменения метаболизма препаратов [3].

Противоэпилептические препараты должны назначаться с учетом фармакологических параметров. Он необходимым для прогнозирования межлекарственных взаимодействий (как с другими антиконвульсантами, так и с препаратами других групп). Антиконвульсанты- индукторы ферментов печени могут вступать в важные взаимодействия со многими часто используемыми лекарствами, такими как варфарин, оральные контрацептивы, антагонисты кальциевых каналов, препараты для химиотерапии и многие другие.

Также необходим учет сопутствующей патологии, влияющей на фармакокинетику антиконвульсанта (в частности патологии ЖКТ, печеночной и почечной недостаточности). Период полувыведения учитывается при выборе скорости титрации и отмены, определении кратности приема противоэпилептического препарата.

Для профилактики побочных эффектов при назначении комбинации противоэпилептических препаратов следует:

1) избегать неблагоприятных фармакокинетических взаимодействий, регулируя их дозы по мере необходимости;
2) не использовать нерациональные комбинации антиконвульсантов со сходными механизмами действия;
3) избегать комбинации препаратов с одинаковым профилем побочных эффектов;
4) воздерживаться от назначения высоких доз и снижать дозы антиконвульсантов, если это возможно;
5) медленно наращивать дозы ряда противоэпилептических препаратов (топирамата, ламотриджина), что позволяет значительно снизить риск возникновения побочных эффектов.

Отмена противоэпилептического препарата должна происходить постепенно, с уменьшением дозы в течение нескольких недель или месяцев. Быстрое прекращение приема препарата может увеличить риск рецидивов, особенно связанных с эффектом отмены некоторых препаратов, таких как фенобарбитал и бензодиазепины.
Отмена должна проводиться только после тщательного обследования и повторной оценки состояния пациента. Даже редкие эпилептические приступы, которые могут быть незаметны для окружающих и самого пациента, указывают на активное заболевание, и их появление в процессе отмены препарата требует возобновления приема.

Избыточное лечение, включая использование слишком большого количества препаратов, высоких доз или продолжительности приема, нежелательно, но часто встречается. Регулярная оценка эффективности лечения помогает убедиться, что пациент не остается на терапии, которая неэффективна, плохо переносится или вообще не нужна в данном конкретном случае, а также что пациент правильно выполняет назначения врача.

Отсутствие патологической эпилептиформной активности на ЭЭГ не гарантирует безопасность отмены противоэпилептического препарата. Тем более, наличие иктальных ЭЭГ-аномалий в сочетании с клиническими проявлениями эпилептических приступов, таких как миоклонические приступы или абсансы, является четким показателем необходимости продолжения противоэпилептической терапии [2].

Рассмотренные выше аспекты лечения эпилепсии указывают на непременно индивидуальный подход к выбору противоэпилептического препарата с учетом типа приступов и формы эпилепсии у конкретного пациента, его пола и возраста, а также наличия сопутствующих заболеваний и других принимаемых препаратов.

Лечение эпилепсии – это прежде всего соблюдение баланса эффективности и переносимости. Несмотря на приоритет монотерапии как стратегии лечения, рациональная политерапия необходима в случае недостаточного эффекта первого антиконвульсанта при условии отсутствия у него выраженных побочных эффектов. Выбор рациональных комбинаций противоэпилептических препаратов основывается на их фармакологических параметрах.

Решение вопроса об отмене антиконвульсантов должно быть взвешенным и приниматься врачом при полном информировании пациента о выгодах и рисках. Информирование – это мощнейший инструмент, которым врач может повысить приверженность пациента к лечению и удержать его от серьезных ошибок.

1.Воронкова К.В., Петрухин А.С., Пылаева О.А., Холин А.С. Рациональная антиэпилептическая фармакология. Руководство для врачей. М: Бином пресс 2008; 192.
2. Воронкова К.В., Пылаева О.А., Косякова Е.С., Мазальская О.В., Голосная Г.С., Проваторова М.А., Королева Н.Ю., Ахмедов Т.М., Ананьева Т.В., Петрухин А.С. Современные принципы терапии эпилепсии // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2010. № 6. C. 24–36.
3. Карлов В.А., Гехт А.Б., Гузева В.И., Липатова Л.В., Базилевич С.Н., Мкртчан В.Р., Власов П.Н., Жидкова И.А., Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Лебедева А.В. Алгоритмы моно- и политерапии в клинической эпилептологии. Часть 2. Особенности лечения отдельных групп пациентов. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2016;116(7):120‑129
4. Brodie MJ, Covanis A, Gil-Nagel A, et al. Antiepileptic drug therapy: does & mechanism of action matter? Epilepsy Behav 2011; 21:331 – 341
5.French J.A., Faught E. Rational polytherapy, Epilepsia 50 (Suppl.8) 63-68, 2009
6. Gidal BE. Do new antiepileptic drugs with novel mechanisms of action suggest reconsideration of rational polypharmacy? US Neurology 2010;6:70 – 76.
7. St Louis EK. Truly ‘‘rational’’ polytherapy: maximising efficacy and minimising interactions, drug load and adverse effects. Curr Neuropharmacol 2009;7:96 – 105.